La vía de la kynurenina en la salud y la enfermedad humanas
La inflamación es un arma de doble filo. Si bien es esencial para combatir infecciones y curar lesiones, la inflamación crónica en el cuerpo puede causar estragos en el cerebro.
Una forma en que lo hace es «reconfigurando» el metabolismo del triptófano a través de la vía de la cinurenina, lo que conduce a la producción de un metabolito neurotóxico llamado ácido quinolínico.
Esta entrada del blog desglosa todo lo que necesitas saber sobre la vía de la kynurenina y su papel en las afecciones neuroinflamatorias, neurodegenerativas y un subconjunto de afecciones neuropsiquiátricas.
¿Está listo para convertirse en un experto en la vía de la kynurenina?
¡Vamos a ello!
La vía de la kynurenina en las enfermedades del SNC
Los informes revisados por pares sugieren que la vía «disfuncional» de la kynurenina se da en una serie de afecciones, entre ellas el síndrome de fatiga crónica (SFC) (1), el COVID prolongado (2), la enfermedad de Parkinson (3), enfermedad de Alzheimer (4), lesión cerebral traumática (5), conmoción cerebral (5), trastorno depresivo mayor (6), trastorno bipolar (6), esquizofrenia (6), trastornos del estado de ánimo (7)e ideas suicidas (8), por nombrar algunos.
Datos genéticos recientes han identificado diversas mutaciones del ADN en los genes de la vía de la cinurenina que podrían influir en el desarrollo de diversos trastornos neurodegenerativos, neuroinflamatorios y psiquiátricos (que se analizan más adelante). Sin embargo, es posible que usted tenga la suerte de tener genes perfectos sin mutaciones y, aun así, sufrir una desregulación de la vía de la cinurenina. Esto se debe a que la inflamación crónica puede hacer que la vía produzca en exceso una molécula que, en grandes cantidades, puede ser neurotóxica.
Ampliemos la imagen y examinemos la vía de la kynurenina para comprender por qué desempeña un papel tan importante en las enfermedades humanas.
Descripción general de la ruta
La vía de la kynurenina es una vía metabólica lineal que convierte el triptófano, un aminoácido presente en la dieta, en varios metabolitos, entre ellos la serotonina, el neurotransmisor del bienestar, y la melatonina, una potente hormona antioxidante.
Sin embargo, en condiciones inflamatorias, el flujo de triptófano y sus metabolitos posteriores cambia, lo que da lugar a la acumulación de ácido quinolínico, un compuesto neurotóxico. Esta alteración en la vía de la cinurenina también reduce los niveles de serotonina y melatonina en personas con estrés crónico, lo que probablemente contribuye a su falta de sueño y ansiedad.
Comprender el camino, una analogía
Piensa en la vía de la kynurenina como una cascada con dos corrientes principales (representadas a continuación). El triptófano entra en la vía y fluye rápidamente río abajo, convirtiéndose en diversos metabolitos a lo largo del camino.
La mayor parte del triptófano de la dieta se convierte en cinurenina, mientras que solo el 2 % del triptófano se convierte en serotonina (9). La kinurenina es un metabolito que se produce cuando una enzima modifica el triptófano.
Echemos un vistazo más de cerca a la vía metabólica.
La vía de la kynurenina sin inflamación
En condiciones no inflamatorias, la rama de la cinurenina se divide en dos direcciones: una rama produce serotonina y melatonina (cuadro sombreado en azul claro abajo), mientras que la otra produce cinurenina (cuadro sombreado en morado).
La kynurenina resultante puede convertirse en ácido kynurénico, un metabolito neuroprotector (10). Sin embargo, la inflamación puede redirigir el flujo de kynurenina por una vía diferente.
La vía de la kynurenina durante la inflamación crónica
La inflamación puede reducir la producción de ácido cinurénico y aumentar la producción de ácido quinolínico, una potente neurotoxina (imagen inferior) (11). Este cambio está impulsado por las citocinas proinflamatorias que modulan la actividad de las enzimas clave en la vía.
Citoquinas inflamatorias y actividad enzimática
Las siguientes citocinas inflamatorias aumentan la actividad de la indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO), la enzima que convierte el triptófano en cinurenina (véase la imagen siguiente) (12). Las citocinas implicadas son:
- IL-1β
- IFN-γ
- IFN-α
- TNF-α
- IL-6
- IL-12
Mientras que las siguientes citocinas DISMINUYEN la actividad de la KAT (kinurenina aminotransferasa), la enzima que convierte la kinurenina en ácido kinurénico (13):
- IL-1β
- IFN-γ
- TNF-α
El aumento de la actividad catalítica de la IDO y la disminución simultánea de la actividad de la KAT redirigen el flujo de triptófano a través de la vía de la cinurenina, lo que da lugar a la acumulación tóxica de ácido quinolínico en el SNC.
Localización subcelular de la vía de la kynurenina
Las enzimas de la vía de la kynurenina se encuentran dentro de la célula (imagen inferior) (14). Esto significa que la serie de reacciones bioquímicas necesarias para convertir el triptófano en kynurenina y otros metabolitos posteriores se produce dentro de las células.
Aunque los metabolitos se producen dentro de las células, especialmente las células inmunitarias, no permanecen necesariamente dentro de ellas. La kynurenina, la serotonina, la melatonina, el ácido kynurénico y el ácido quinolínico pueden secretarse desde las células (liberarse desde el interior de la célula al exterior) (15).
Degradación del ácido quinolínico a NAD+ y CO2
Hay dos enzimas intracelulares, que no se muestran en estas imágenes, que pueden difundir la bomba de ácido quinolínico:
- aminocarboximuconato semialdehído descarboxilasa (ACMSD) y
- quinolinato fosforibosiltransferasa (QPRT).
Ambas enzimas pueden convertir el ácido quinolínico en subproductos inocuos (NAD+, ATP, CO2) (16). Por lo tanto, su actividad enzimática puede influir significativamente en la acumulación tóxica de ácido quinolínico dentro de la célula (16)
Sin embargo, supongamos que el ácido quinolínico se secreta de la célula antes de convertirse en un subproducto inofensivo. En ese caso, se acumulará en el espacio extracelular (fuera de la célula), causando toxicidad a las neuronas y los astrocitos. Esto se debe a que no se conocen enzimas fuera de la célula que puedan descomponer el ácido quinolínico (11).
Tipos de células implicadas en la vía de la kynurenina
La mayoría de los tipos de células pueden convertir el triptófano en cinurenina. Sin embargo, no todas las células pueden producir ácido quinolínico. Las células inmunitarias, como los macrófagos, las células dendríticas y la microglía (en el SNC), tienen las enzimas necesarias para sintetizar ácido quinolínico durante la inflamación (17).
Aunque el ácido quinolínico no puede atravesar la barrera hematoencefálica, el triptófano y la kynurenina sí pueden. Una vez dentro del SNC, el triptófano y la kynurenina pueden ser convertidos en ácido quinolínico por la microglía, especialmente en personas con neuroinflamación (18).
Los astrocitos y las neuronas carecen de la maquinaria enzimática necesaria para sintetizar el ácido quinolínico (19).
Las consecuencias del aumento del ácido quinolínico
El ácido quinolínico (QUIN) es una potente neurotoxina (20). En 1978, se observó que la inyección de QUIN en el cerebro de ratones les provocaba convulsiones (21). Más tarde se describió que su acumulación tenía numerosos efectos patológicos en el SNC, tales como:
- Excitotoxicidad neuronal: La QUIN estimula los receptores NMDA, provocando excitotoxicidad neuronal y muerte celular (20).
- Astrogliosis: La QUIN provoca astrogliosis, lo que aumenta la inflamación (22).
- Especies reactivas de oxígeno (ROS): La QUIN aumenta las ROS, lo que provoca estrés oxidativo (23).
- Peroxidación lipídica: El QUIN puede dañar los lípidos (24).
- Disfunción mitocondrial: La QUIN altera la función mitocondrial (25).
Factores genéticos
Pruebas genéticas recientes han identificado mutaciones en genes que regulan la producción de metabolitos de la kynurenina implicados en la depresión, la esquizofrenia, las ideas suicidas, la enfermedad de Parkinson, la depresión posparto y otras afecciones. A continuación se muestra una tabla tomada de esta revisión de la vía de la cinurenina.
Medicamentos dirigidos a la vía de la kynurenina
Existen al menos 14 medicamentos diferentes dirigidos a la vía de la kynurenina que se utilizan para tratar modelos murinos de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la depresión, los accidentes cerebrovasculares, las lesiones cerebrales/traumatismos, la epilepsia, la enfermedad de Parkinson y la depresión dependiente de la inflamación (26). Sin embargo, es necesario seguir trabajando para comprobar la eficacia y la seguridad de estos fármacos en ensayos clínicos con seres humanos.
Se ha descubierto que las siguientes intervenciones farmacológicas restablecen el equilibrio de la vía de la cinurenina durante las afecciones neuroinflamatorias.
| Medicamento | Tipo de medicamento | Condición | Efecto |
|---|---|---|---|
|
Escitalopram |
ISRS |
Trastorno depresivo mayor |
Reducción del ácido quinolínico y del 3-HK, aumento de la relación KA/QA (más KA) (27) |
|
Amitriptilina, imipramina, fluoxetina, citalopram |
ISRS, antidepresivos tricíclicos |
Depresión |
Estos antidepresivos aumentan la abundancia de KA en el hipocampo y aumentan la expresión de KAT1 y KAT2 en el hipocampo (28). |
|
Escitalopram + Celecoxib |
ISRS, inhibidor de la COX-2 |
Trastorno bipolar |
Se observó una mejora en la respuesta con ambos fármacos y se redujo la QUIN periférica (29). |
Adaptado de Mithaiwala, M. Santana-Coelho, D. et al. Cells. 2021. PMID: 34205235
Prueba de la vía de la kynurenina
La medición de la relación entre la kynurenina y el triptófano (relación K/T) en la orina, el plasma o el líquido cefalorraquídeo es un método habitual para evaluar la actividad catalítica de la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), la enzima que convierte el triptófano en kynurenina (30). Aunque esto no refleja directamente la cantidad de ácido quinolínico en el SNC, sí proporciona un indicador de la actividad de la vía de la kynurenina.
La medición de la relación entre kynurenina y triptófano requiere conocimientos técnicos sofisticados y no puede realizarse en la clínica. Consulte con un profesional sanitario para saber si le resultaría útil conocer su relación K/T.
Conclusión
La vía de la kynurenina es una vía metabólica fundamental que puede ser secuestrada por la inflamación para producir metabolitos neurotóxicos. Esta vía puede ser una de las vías bioquímicas más importantes implicadas en la neurodegeneración, la neuroinflamación y las enfermedades psiquiátricas. Sin embargo, no existen medicamentos diseñados específicamente para corregir una desregulación de la vía de la kynurenina.
La acumulación de esta potente neurotoxina crea un círculo vicioso de amplificación de la neuroinflamación, lo que provoca excitotoxicidad neuronal, astrogliosis, producción de especies reactivas de oxígeno y disfunción mitocondrial. A su vez, estos factores pueden provocar más neuroinflamación, lo que conduce a una mayor producción de ácido quinolínico. Esto crea un ciclo perpetuo de neuroinflamación que solo puede detenerse bloqueando la neuroinflamación.
Escrito por
Matthew Menéndez, Ph.D.
Director de Comunicación Científica, Brain Inflammation Collaborative
El Dr. Menéndez siente pasión por empoderar a los pacientes que padecen enfermedades crónicas complejas. A través de estrategias educativas innovadoras, tiende puentes entre la investigación de vanguardia y la comprensión del mundo real, ayudando a las personas a abogar por una mejor atención y un acceso más rápido a los tratamientos.
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