Si está luchando contra el COVID prolongado, el síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS), el síndrome de fatiga crónica (ME/CFS) o cualquier enfermedad posviral persistente, probablemente haya sentido que su cuerpo ha sido «secuestrado» debido al agotamiento extremo, la niebla cerebral y una extraña sensación de «desajuste» que a veces los médicos tienen dificultades para explicar.
¿Podría ser que una pieza oculta del rompecabezas fuera algo tan fundamental como la serotonina? No la serotonina del cerebro, sino la enorme reserva independiente, ajena al sistema nervioso central, que se produce en el intestino. La serotonina periférica desempeña un papel fundamental en la producción de energía, el flujo sanguíneo, la activación del nervio vago, la función intestinal, el control de la inflamación e incluso la salud mitocondrial.
En este artículo, repasaremos las investigaciones más recientes que muestran que los niveles de serotonina circulante se encuentran peligrosamente reducidos en muchas personas que padecen precisamente estas afecciones.
La síntesis de serotonina más allá del cerebro
La serotonina fuera del sistema nervioso central (SNC) se sintetiza principalmente en el tracto gastrointestinal, en las células enterocromafínicas de la mucosa intestinal. Estas fuentes periféricas representan aproximadamenteel 90 % de la serotonina total del organismo. Sin embargo, la serotonina producida en el intestino no puede atravesar la barrera hematoencefálica para entrar en el SNC. Por lo tanto, la serotonina periférica representa una segunda reserva, mucho mayor, en el organismo que desempeña un papel importante en nuestra fisiología, pero que no guarda relación con su función como neurotransmisor en el cerebro.
Biosíntesis de la serotonina a partir del triptófano
La serotonina se sintetiza mediante un proceso enzimático de dos pasos a partir del aminoácido esencial triptófano. El triptófano se obtiene de la dieta y se transporta al interior de las células a través de transportadores de aminoácidos. En el intestino, las células enterocromafínicas convierten el triptófano en serotonina mediante una reacción enzimática de dos pasos en la que el 5-hidroxitriptófano (5-HTP) actúa como intermediario metabólico (cada flecha representa una enzima):
Triptófano → 5-hidroxitriptófano (5-HTP) → Serotonina
La serotonina producida puede almacenarse en las células enterocromafínicas o liberarse a la circulación, donde es captada rápidamente por las plaquetas circulantes.
Las células de la periferia distintas de las enterocromafínicas cuentan con el aparato enzimático necesario para convertir el triptófano en serotonina. Sin embargo, la producción de serotonina por parte de estas células representa menos del 1 % de la serotonina periférica.
¿Por qué las plaquetas absorben la serotonina presente en la sangre?
Los niveles elevados de serotonina libre (no unida) en sangre son peligrosos principalmente porque la serotonina es un potente vasoconstrictor y un potente potenciador de la activación plaquetaria y la coagulación. El organismo mantiene la serotonina libre en plasma en niveles extremadamente bajos, con solo un 1 % o menos de la serotonina circulante total no es captada ni almacenada en los gránulos densos de las plaquetas.
Metabolismo de la serotonina
La serotonina libre acaba siendo metabolizada por dos enzimas diferentes:
-monoaminooxidasa (MAO-A)
-aldehído deshidrogenasa, transformándose en 5-HIAA (ácido 5-hidroxiindolacético)
. La serotonina metabolizada se excreta en la orina.
Las funciones de la serotonina circulante
La serotonina actúa comohormona y neurotransmisor fundamental. Entre las diversas funciones que desempeña la serotonina en el sistema periférico se incluyen:
Digestión y movimientos intestinales: la serotonina es un factor clave de la la motilidad intestinal (contracciones de los músculos intestinales) y de la secreción de fluidos, lo que garantiza el funcionamiento normal del intestino. El intestino también libera serotonina adicional para expulsar rápidamente los alimentos tóxicos, lo que provoca náuseas y vómitos.
Coagulación sanguínea: la serotonina se almacena en las plaquetas y se libera durante una lesión para contraer los vasos sanguíneos (vasoconstricción), lo que ralentiza el flujo sanguíneo e inicia el proceso de coagulación para detener la hemorragia.Activación del nervio vago: esta serotonina se une principalmente a los receptores 5-HT3 expresados en las terminales de las fibras aferentes vagales en la mucosa intestinal. El nervio vago desempeña un papel importante en las IACC. La serotonina activa el nervio vago para estimular el núcleo del tracto solitario (NTS) en el tronco encefálico. En ratones, esta región del tronco encefálico se ha descrito como un «termostato inflamatorio» que suprime las señales inflamatorias en los tejidos periféricos.
Sistema inmunitario: la serotonina es un inmunomodulador que regula las respuestas inmunitarias y la inflamación, actuando como un regulador de volumen que aumenta y disminuye las respuestas inflamatorias en función de:
- El tipo de células inmunitarias (células T, células asesinas naturales, macrófagos, etc.).
- El receptor de la célula inmunitaria que activa la serotonina.
- La cantidad de serotonina presente.
Melatonina mitocondrial: Como ya comentamos en un artículo anterior de Substack, la serotonina se utiliza para producir melatonina mitocondrial, un potente regulador principal de la salud y la función mitocondrial, que se produce tanto de día como de noche y, por lo tanto, no regula los ciclos de sueño-vigilia.
La serotonina se utiliza para producir melatonina mitocondrial en los tejidos periféricos
La melatonina mitocondrial desempeña un papel importante en la reducción el estrés oxidativo, una de las patologías celulares más subestimadas en las enfermedades inflamatorias crónicas. Puede provocar la disfunción de las células endotelialesy estimular la formación de células inmunitarias altamente inflamatorias asociadas a la producción de autoanticuerpos, yalterar el funcionamiento de los sistemas nervioso parasimpático y simpático (por citar algunos).
La fuente predominante de los radicales libres que causan estrés oxidativo son nuestras mitocondrias. Por lo tanto, tiene sentido que nuestras mitocondrias cuenten con numerosos mecanismos integrados que neutralizan estos radicales libres en el propio origen. Uno de ellos es la producción localizada de melatonina mitocondrial.
La producción mitocondrial de melatonina requiere la recaptación de serotonina
Casi todas las células del cuerpo cuentan con el mecanismo enzimático necesario para producir melatonina mitocondrial. Sin embargo, solo unos pocos tipos de células disponen de las enzimas necesarias para producir el precursor de la melatonina, la serotonina. Esto hace que la producción de melatonina mitocondrial dependa, en parte, de la captación de serotonina procedente de la sangre.
El «COVID prolongado» reduce los niveles de triptófano y serotonina en sangre
Un estudio clínico comparó los perfiles de metabolitos entre pacientes con COVID prolongado, personas con COVID-19 agudo y aquellas que se habían recuperado por completo. Se centraron específicamente en los aminoácidos y sus derivados, que presentaban alteraciones significativas durante la infección aguda.
A partir de este panel, identificaron un conjunto de moléculas cuyos niveles se reducían tanto durante la fase aguda como durante la fase posaguda (COVID prolongado), siendo la serotonina la que presentaba una disminución más significativa. Sin embargo, no era la única; los autores también observaron que los nivelesplasmáticos de triptófano(el precursor dietético de la serotonina) estaban reducidos en los pacientes con COVID prolongado.
Cómo una infección por SARS-CoV-2 reduce los niveles de triptófano y serotonina
La reducción de triptófano y serotonina se atribuyó a la infección viral y a la inflamación resultante, impulsada por el interferón tipo I. Se descubrió que la inflamación prolongada reducía la serotonina a través de tres mecanismos específicos e interrelacionados:
1. Disminución de la absorción intestinal de triptófano: Los autores observaron que la inflamación viral reduce la expresión de genes intestinales clave (Slc6a19 y Ace2, resumengráfico más abajo) implicados en la absorción de aminoácidos. Se ha descrito que esta incapacidad para absorber adecuadamente el triptófano de la dieta provoca una escasez del precursor necesario para sintetizar la serotonina.
2. Alteración del almacenamiento de serotonina debido a la disminución del número de plaquetas: Una vez sintetizada (en el intestino), la serotonina circulante se transporta y almacena normalmente en el interior de las plaquetas. Sin embargo, la inflamación viral desencadena una hiperactivación plaquetaria y una hipercoagulabilidad (coagulación sanguínea), lo que conduce a una rápida destrucción de las plaquetas. Al haber menos plaquetas disponibles para almacenar serotonina, los niveles circulantes descienden significativamente.
3. Aumento de la degradación (renovación) de la serotonina: Toda la serotonina que permanece libre en la sangre es degradada rápidamente por las enzimas monoaminooxidasas (MAO). Los autores descubrieron que la inflamación viral aumenta la expresión de estas enzimas MAO, lo que conduce a una mayor renovación y degradación de la serotonina restante.
Los autores también analizaron una hipótesis alternativa: si el triptófano se estaba agotando porque el organismo lo estaba convirtiendo en un metabolito diferente llamado kynurenina.
Aunque los niveles de kynurenina se disparan durante la fase aguda de la COVID-19, los autores descartaron esta hipótesis como causa principal de la reducción a largo plazo, señalando que los niveles de kynurenina no se mantienen elevados en pacientes con «COVID prolongado» y que el bloqueo de la producción de kynurenina en modelos animales no restableció los niveles de serotonina.
Descargo de responsabilidad: Se se publicó una carta al editor en la que se cuestionaba la exactitud de los resultados obtenidos en el manuscrito. Por lo tanto, debemos mantenernos escépticos y esperar a que otros laboratorios confirmen la exactitud de la reducción de serotonina descrita.
Reducción de la serotonina plaquetaria en el síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS)
Un estudio clave reveló concentraciones significativamente más bajas de serotonina extraída de las plaquetas en pacientes con síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS), junto con síntomas clínicos potencialmente relacionados con los bajos niveles de serotonina. Esto se debe a que el 81 % de los pacientes con POTS estudiados presenta una deficiencia en los gránulos densos de las plaquetas (donde se almacena la serotonina, entre otras moléculas), lo que se asemeja a una leve deficiencia del depósito de δ, lo que conduce a niveles más bajos de serotonina en sangre.
Esto concuerda con patrones más amplios observados en los solapamientos entre EM/SFC y COVID prolongado, en los que la inflamación, la hiperactivación plaquetaria o los cambios en la vía de la kynurenina pueden reducir la disponibilidad de serotonina. Sin embargo, se desconoce si los bajos niveles de serotonina circulante debidos a una deficiencia del depósito δ están implicados en la fisiopatología del síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS).
Deficiencia del «depósito de δ» en el síndrome de COVID prolongado con síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS)
Un estudio realizado por el mismo grupo reveló que los pacientes que desarrollaron el síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS) tras una infección por COVID-19 (LCPOTS) presentan una deficiencia en la reserva de gránulos delta plaquetarios (δ-SPD), es decir, exactamente la misma deficiencia que los pacientes a los que se les diagnosticó el POTS antes de la pandemia.
Sin embargo, los autores no pudieron determinar de forma definitiva si estos pacientes con «COVID prolongado» desarrollaronrepentinamentela δ-SPD como consecuencia directa del virus o si ya la padecían como vulnerabilidad subyacente.
Niveles de serotonina en el síndrome de fatiga crónica (EM/SFC)
Un estudio analizó los metabolitos sanguíneos de 70 pacientes de Italia que padecían fatiga crónica, 45 de los cuales habían sido diagnosticados con EM/SFC. Los resultados revelaron que los niveles de serotonina estaban significativamente reducidos en sangre en comparación con los controles sanos. Sin embargo, se necesitan estudios más sólidos para determinar la consistencia de estos resultados en una población más amplia de pacientes con EM/SFC y si la restauración de los niveles de serotonina circulante puede reducir la gravedad de los síntomas en la EM/SFC.
Estrategias para aumentar los niveles de serotonina en sangre
Aviso médico: Esta información tiene fines exclusivamente educativos y no constituye asesoramiento médico. Consulte siempre a un profesional sanitario cualificado antes de empezar a tomar cualquier suplemento, ya que pueden interactuar con medicamentos, presentar una calidad y unos efectos variables, y deben utilizarse con precaución (con la dosificación adecuada, marcas de confianza y seguimiento).
Basado en los resultados del estudio sobre el COVID prolongado mencionado anteriormente , los autores proponen varios tratamientos preclínicos (en modelos animales) para restablecer los niveles de serotonina y abordar sus efectos neurocognitivos derivados.
Suplementación con 5-HTP: La administración de 5-hidroxitriptófano (5-HTP), el precursor directo de la serotonina, logró restablecer con éxito los niveles de serotonina circulante, ya que evita por completo la necesidad del organismo de absorber el triptófano de la dieta.
Dieta con dipéptido de glicina-triptófano: Alimentar a los ratones con una dieta que contenía un dipéptido de glicina-triptófano permitió que el triptófano se absorbiera a través de transportadores de dipéptidos alternativos en el intestino, eludiendo los transportadores primarios bloqueados por la inflamación viral. Esta intervención dietética restableció con éxito tanto los niveles sistémicos de triptófano como los de serotonina.
Inhibidores de la MAO: El tratamiento de ratones con fenelzina, un inhibidor farmacológico de las enzimas monoaminooxidasa (MAO), impidió la rápida degradación y renovación de la serotonina circulante, lo que permitió que los niveles volvieran a la normalidad. Los autores concluyen que estos hallazgos justifican la realización de futuros ensayos clínicos para evaluar si la suplementación con precursores puede prevenir o tratar con éxito las manifestaciones neurocognitivas del COVID prolongado en humanos.
Resumen
Desde la estimulación del nervio vago y la regulación de la inflamación hasta la lucha contra el estrés oxidativo y el apoyo a la salud mitocondrial, la serotonina es mucho más que un neurotransmisor. A pesar de estas importantes funciones, la regulación de la serotonina periférica en las enfermedades crónicas asociadas a infecciones (IACC) no se ha estudiado lo suficiente. Esto incluye el impacto clínico, si lo hubiera, de restablecer los niveles de serotonina circulante en la reducción de los síntomas en personas con IACC. Se ha demostrado quela fluvoxamina, un inhibidor de la recaptación de serotonina (ISRS), reduce la fatiga grave en pacientes con COVID prolongado. Se prevé que este ISRS bloquee la captación de serotonina por parte de las plaquetas. Se eligió la fluvoxamina frente a otros ISRS para el «COVID prolongado» debido a su mecanismo de doble acción.
Más allá de bloquear el transportador de serotonina (SERT) para alterar la señalización de la serotonina, la fluvoxamina es un potente agonista del receptor sigma-1. La activación de este receptor confiere potentes efectos antiinflamatorios en el sistema nervioso central, protegiendo la función mitocondrial y reduciendo la neuroinflamación que provoca la «niebla mental» y el agotamiento físico. Por lo tanto, es probable que las propiedades antiinflamatorias de la fluvoxamina superen los efectos de la reducción de los niveles de serotonina circulante.
¿Tiene usted o alguien que conoce un resultado de laboratorio que muestre niveles bajos de serotonina? Deje un comentario a continuación y háganoslo saber.
Escrito por
Matthew Menéndez, Ph.D.
Director de Comunicación Científica, Brain Inflammation Collaborative
El Dr. Menéndez siente pasión por empoderar a los pacientes que padecen enfermedades crónicas complejas. A través de estrategias educativas innovadoras, tiende puentes entre la investigación de vanguardia y la comprensión del mundo real, ayudando a las personas a defender una mejor atención, acceder a tratamientos oportunos y recuperar su calidad de vida.
