Descargo de responsabilidad médica: La información aquí proporcionada tiene fines exclusivamente educativos y no sustituye el asesoramiento, diagnóstico o tratamiento médico profesional. No inicie, interrumpa ni modifique ningún tratamiento basándose en esta información sin consultar antes a su médico. Busque siempre atención médica personalizada para tratar sus problemas y afecciones de salud específicos.
Una comprensión más profunda del síndrome de activación mastocitaria (MCAS)
Si padece el síndrome de activación mastocitaria (MCAS), conoce muy bien la frustración, los síntomas impredecibles, la odisea diagnóstica y la búsqueda constante de respuestas. Los sofocos, el cansancio, los trastornos gastrointestinales y una cascada de problemas aparentemente inconexos pueden hacer que la vida cotidiana se parezca a navegar en medio de una tormenta.
Pero, ¿por qué estos síntomas tienen su origen en sus diminutos pero poderosos mastocitos?
En esta entrevista en profundidad, el Dr. Lawrence Afrin, destacado experto en trastornos de los mastocitos y hematólogo-oncólogo, comparte conocimientos innovadores sobre la biología del síndrome de activación mastocitaria (MCAS), sus bases genéticas típicas y las razones por las que podría solaparse con afecciones como el síndrome de Ehlers-Danlos hipermóvil (hEDS) y el síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS), entre otras.
Ya sea que no haya sido diagnosticado, recién diagnosticado o haya estado viviendo con MCAS durante años, esta publicación le proporcionará una comprensión más profunda de los mastocitos y su papel en la salud humana y la enfermedad.
Empecemos por aprender primero qué son los mastocitos.
¿Qué son los mastocitos?
Los mastocitos se encuentran entre las primeras células en responder del organismo; son células inmunitarias ancestrales que existen desde hace 500 millones de años, anteriores a muchos otros mecanismos de defensa. En un organismo sano, detectan amenazas (como infecciones o lesiones) y liberan un «cóctel» de mediadores, señales químicas que movilizan a otras células para contraatacar y favorecer la curación. Piense en ello como un sistema de alarma instantáneo: rápido, específico y, en definitiva, útil.
Ubicación de los mastocitos en el cuerpo
A diferencia de muchas células inmunitarias que circulan libremente en el torrente sanguíneo, los mastocitos maduros son principalmente residentes en los tejidos; no patrullan la sangre a menos que sean precursores inmaduros en camino a un destino específico, donde maduran y ocupan puestos permanentes. Este posicionamiento estratégico les permite actuar como guardianes de primera línea en áreas de alto riesgo expuestas al mundo exterior, como la piel, los revestimientos mucosas del intestino, los pulmones y las fosas nasales, o incluso enclavados justo fuera de los vasos sanguíneos, los vasos linfáticos, en prácticamente todos los órganos. Esto permite que el mastocélula esté cerca de la acción, inspeccionando a los irritantes e intrusos.
Sorprendentemente, los mastocitos también se adhieren directamente a todas las neuronas tanto en el sistema nervioso periférico como en el central, posicionándolos para detectar y responder rápidamente a las señales neuronales, así como a los irritantes e intrusos. Esta proximidad a la acción les permite servir como un equipo de seguridad para su sistema nervioso.
Estos glóbulos blancos se especializan en detectar rápidamente amenazas en cuestión de segundos, desgranulando para desatar un "cóctel" preciso de mediadores que orquestan una respuesta rápida y coordinada. Esto puede reunir células cercanas para contener el peligro, amplificar la inflamación donde sea necesario e iniciar la curación.
Cómo se comportan de manera diferente los mastocitos en el MCAS
Los pacientes con MCAS tienen una población de mastocitos que se activan de forma anómala. Como explica el Dr. Afrin: «La activación normal es normal… cuando hay una amenaza, el mastocito normal la detecta y responde casi al instante liberando… los mediadores adecuados para estimular la respuesta de otras partes del cuerpo… ayudando al organismo a resistir y recuperarse de la agresión».
El problema central del MCAS no suele ser un aumento explosivo del número de mastocitos (aunque puede haber un ligero incremento en algunos tejidos); es una activación inadecuada. «Cuando los mastocitos empiezan a producir y liberar los mediadores equivocados en cantidades equivocadas, en momentos equivocados, durante duraciones equivocadas y en lugares equivocados del cuerpo», entonces se desarrollan síntomas que no son útiles; son perjudiciales.
Para los pacientes, esto significa que síntomas como la urticaria, la niebla cerebral o las palpitaciones cardíacas no son «simplemente alergias», sino el resultado de esta desregulación. «Los síntomas que se producen [por una activación anómala] no aportan nada positivo», señala el Dr. Afrin. Entender el paso de la «inflamación beneficiosa» al «caos disfuncional» es fundamental para comprender esta afección médica.
El rompecabezas genético: por qué el MCAS varía enormemente de una persona a otra
Uno de los aspectos más reveladores de la entrevista es el análisis que hace el Dr. Afrin sobre la heterogeneidad del MCAS y el motivo por el que no hay dos pacientes que lo experimenten exactamente de la misma manera. «En esencia, cada paciente con esta afección es único en cuanto a sus patrones de producción y liberación anómala de mediadores», afirma.
Esto es lo que la ciencia apunta como causante: las mutaciones del ADN somático. Estas mutaciones no se heredan, sino que son cambios adquiridos en los genes que regulan el comportamiento de los mastocitos. Y, dado que las mutaciones no se heredan, no están presentes en todos los mastocitos. En cambio, solo están presentes en una fracción (y probablemente una fracción bastante pequeña) de los mastocitos, y es incluso muy posible que diferentes grupos de mastocitos mutados presenten conjuntos parcialmente o completamente diferentes de estas mutaciones somáticas. En general, estas mutaciones potencian la activación de los mastocitos, provocando no solo un nivel basal de activación inadecuado, sino también una respuesta inadecuada a estímulos no amenazantes. «Es un modelo muy similar al del cáncer… mutaciones adquiridas… que provocan [una] respuesta inadecuada», describe el Dr. Afrin.
Las investigaciones de pioneros como el Dr. Gerhard Molderings demuestran que la mayoría de los pacientes con MCAS albergan múltiples mutaciones de este tipo en un pequeño subconjunto de sus mastocitos, que a menudo comienzan a aparecer en una etapa temprana de la vida y se acumulan con el tiempo. No solo varía el conjunto completo de mutaciones de los mastocitos de un paciente a otro, sino que otras variables clave también contribuyen a la heterogeneidad de los síntomas entre los pacientes con MCAS.
Explicación de la heterogeneidad del MCAS
Los mastocitos dañinos no se distribuyen de manera uniforme por todo el cuerpo. Por ejemplo, algunas personas pueden tener una pequeña población de mastocitos patológicos en el intestino. Otras pueden tener un subconjunto disfuncional similar predominantemente en la piel o los pulmones, lo que da lugar a síntomas específicos de determinados órganos, como brotes gastrointestinales en el primer caso y problemas dermatológicos o respiratorios en el segundo.
Además, cada mastocélula responde de manera inapropiada a diferentes estímulos. Ese estímulo podría provenir de algo que se consume o inhala, mientras que otros estímulos pueden venir del interior del cuerpo, como fluctuaciones hormonales, estrés emocional o incluso fuerzas mecánicas, como la vibración o la presión sobre los tejidos.
Estas variables ponen de relieve por qué el diagnóstico es complicado: el MCAS no se ajusta a patrones claros. «Esta enfermedad... se presenta de mil maneras diferentes», advierte el Dr. Afrin, cuestionando el enfoque de «reconocimiento de patrones» de la medicina tradicional, al menos en lo que respecta a los síntomas individuales, clínicamente evidentes («superficiales») que experimentan los pacientes.
Sin embargo, a un nivel superior, existe un patrón general: dado que la mayoría de los mediadores de los mastocitos desencadenan efectos que se engloban en las respuestas inflamatorias o alérgicas, al tiempo que dan forma al crecimiento y desarrollo de todos los tejidos del cuerpo, el MCAS suele revelarse desde ese punto de vista «a 100 000 pies de altura» como una afección crónica y multisistémica caracterizada por temas recurrentes de inflamación, reacciones similares a las alergias e irregularidades sutiles (a menudo pequeñas, benignas y clínicamente insignificantes) en el crecimiento y el desarrollo que pueden surgir en prácticamente cualquier tejido.
La diversidad de los mastocitos: más allá de las alergias
El plan de estudios de formación médica a menudo reduce la función de los mastocitos a dos mediadores (triptasa e histamina) y un receptor (para las alergias mediadas por IgE). A los médicos y científicos en formación se les enseña que los mastocitos están involucrados en las respuestas alérgicas, en formas leves que causan secreción, picazón en la nariz, ojos llorosos y estornudos, y, con mucho menos frecuencia, en el peor de los casos, causan anafilaxia potencialmente mortal. Por lo tanto, los profesionales de la salud tienden a tener una visión demasiado simplificada de la biología de los mastocitos.
En realidad, los mastocitos son similares a una navaja suiza, ya que producen (o «expresan») más de 1200 potentes mediadores y más de 300 receptores. «Cada mediador es increíblemente potente en una amplia gama de acciones... sobre una gran variedad de otras células, tejidos y órganos del cuerpo, y la gama de receptores confiere a los mastocitos una gran capacidad para reconocer y reaccionar a diversos estímulos químicos y de otro tipo», revela el Dr. Afrin. Esta explosión combinatoria, las permutaciones de la respuesta anómala a las señales y la expresión anómala de las señales, crea «un número casi incalculable de variantes» que se encuentran en el MCAS.
La evolución convirtió a los mastocitos en supervivientes versátiles en un mundo antiguo tóxico. Hoy en día, cuando mutan, desencadenan efectos «extraños» en todos los órganos. Sin embargo, esta potencia es un arma de doble filo: las terapias dirigidas podrían algún día silenciar fallos específicos.
El Dr. Afrin explica que hay una razón lógica por la que los mastocitos son las células inmunitarias con mayor diversidad funcional: «Es la evolución en acción. Los mastocitos son las células inmunitarias más antiguas [implicadas en] la defensa del huésped, y se remontan a hace más de 500 millones de años, cuando surgieron por primera vez los organismos multicelulares eucariotas... Los linfocitos, los neutrófilos, los macrófagos... todas estas células de defensa más especializadas, más eficaces en aspectos más específicos de la defensa, aparecieron cientos de millones de años después y, debido a sus mejores capacidades en defensas específicas, se convirtieron en nuestras células inmunitarias dominantes. Pero el mastocito ha persistido y probablemente ha conservado la mayor parte o la totalidad de sus capacidades originales para detectar y responder a una amplia gama de peligros».
¿El MCAS no es hereditario, lo que sugiere que se transmite de padres a hijos?
Si ha observado patrones de síntomas del síndrome de activación mastocitaria (MCAS) en su familia, como varios familiares que padecen alergias inexplicables, problemas digestivos o fatiga crónica, no lo está imaginando. «El MCAS es una enfermedad con una alta predisposición familiar», explica el Dr. Afrin.
Esto sugiere que hay algún aspecto del MCAS que se hereda. Sin embargo, lo que suele heredarse no son las mutaciones genéticas que se encuentran en los mastocitos. «Si se analizan las mutaciones en los mastocitos de una familia en la que algunos miembros padecen MCAS, solemos encontrar mutaciones diferentes en los mastocitos de los distintos miembros afectados de la familia. Y, sin embargo, se trata de una enfermedad familiar», explica el Dr. Afrin.
Esto sugiere que «hay algo que se hereda», pero normalmente no se trata de las mutaciones genéticas en sí mismas. En cambio, el rasgo heredado «parece ser mutaciones epigenéticas». Para explicar lo que esto significa, primero definiremos el término epigenética.
Epigenética simplificada
Piense en los genes como interruptores de luz. El interruptor de luz en sí es el gen, mientras que los dedos que "encienden" y "apagan" el gen son proteínas que se asientan en el ADN y "leen" el código genético. Pero, ¿qué sucede cuando la célula no quiere que el gen se "enciende"?
Sus células han desarrollado mecanismos para facilitar o dificultar enormemente que el «interruptor de la luz» (el gen) se active. Concretamente, existe un grupo de enzimas que «cubren el interruptor de la luz», dificultando el acceso al mismo, como una tapa de seguridad para niños. En pocas palabras, la epigenética es la capacidad de la célula para «cubrir el interruptor de la luz» o «retirar completamente la tapa». Las numerosas enzimas responsables de añadir y quitar estas cubiertas moleculares trabajan en perfecta armonía, orquestando una sinfonía de expresión génica similar a la de un maestro que guía a una orquesta filarmónica a través de sus pasajes más intrincados.
Pero, ¿qué ocurre cuando se heredan mutaciones en las enzimas epigenéticas?
¿Mutaciones epigenéticas heredadas en el MCAS?
Ahora que entiende la epigenética, la pregunta es ¿cómo podrían las mutaciones heredadas en los genes que codifican su maquinaria epigenética causar la acumulación de mutaciones somáticas en los mastocitos?
La respuesta sincera es que no lo sabemos. Los datos sugieren que «las mutaciones epigenéticas se heredan... [y] esas mutaciones facilitan la aparición de mutaciones somáticas que van a diferir de un paciente a otro».
¿Cómo podría mutar el ADN en las personas con MCAS?
Para poner esto en contexto, considere lo siguiente: cada vez que una célula se divide, debe copiar su código genético. Esto significa que se producen miles de millones de eventos de replicación del ADN en todos los tejidos a lo largo del día, todos los días, a medida que las células se dividen y renuevan. Aunque la replicación del ADN es muy precisa, inevitablemente se producen errores o mutaciones somáticas. Para contrarrestar esto, nuestros cuerpos han desarrollado robustos sistemas de vigilancia: mecanismos que controlan el ADN en busca de errores, ya sea reparando las mutaciones corregibles en el acto o desencadenando la apoptosis (suicidio celular programado) para eliminar la célula defectuosa y evitar que el error se propague.
Las mutaciones somáticas no solo se producen por errores en la replicación del ADN, sino también por agresiones externas e internas al código genético. Desde la radiación UV y la exposición a sustancias químicas en el medio ambiente hasta las especies reactivas del oxígeno y las infecciones virales, hay numerosas formas en que las mutaciones somáticas pueden introducirse en el ADN. Esto subraya la necesidad de que las células, especialmente las que se dividen rápidamente, mantengan «activados» los genes que codifican el mecanismo de reparación del ADN.
¿Podrían las mutaciones heredadas causar una acumulación de mutaciones somáticas en las células madre hematopoyéticas?
Si el mutaciones epigenéticas disminuyen la actividad de los genes responsables de estos sistemas de detección y reparación, algunos errores de replicación lograrán eludir las medidas de seguridad y se acumularán sin control en el interior de la célula. Cuando una mutación persistente de este tipo surge en una célula madre hematopoyética (la fuente fundamental de todas las células sanguíneas, incluidos los mastocitos) y afecta a un gen crítico para la regulación de los mastocitos, el resultado puede ser una población clonal de mastocitos que portan todos esa misma mutación. De repente, esos mastocitos están predispuestos a reaccionar de forma exagerada, desencadenando los síntomas del MCAS. Sin embargo, este trabajo aún está en evolución, ya quelos investigadores aún no han identificado los genes epigenéticos mutados que se prevé que hereden las personas con MCAS.
MCAS y EDS, POTS y más: ¿existe una relación oculta?
Si padece MCAS junto con EDS hipermóvil (hEDS) o POTS, no está solo, y el Dr. Afrin cree que las mutaciones somáticas en los mastocitos podrían ser el factor «fundamental» que explica muchas de estas comorbilidades en un subgrupo de pacientes con estas afecciones. Los mediadores de los mastocitos no solo provocan inflamación o alergias, sino que también regulan el crecimiento y el desarrollo de los tejidos. Las señales desreguladas podrían explicar la fragilidad del tejido conectivo en el EDS o la inestabilidad autonómica en el POTS.
«Tomemos una población de pacientes con MCAS que padecen todos el síndrome de Ehlers-Danlos hipermóvil (hEDS)... lo más probable es que algunos compartan mutaciones que son las que realmente impulsan la parte del síndrome de Ehlers-Danlos hipermóvil», plantea como hipótesis el Dr. Afrin. Durante décadas, los investigadores han buscado sin éxito mutaciones germinales (hereditarias) en el hEDS, posiblemente porque los responsables son somáticos y están ocultos dentro de los mastocitos. Como se ha mencionado anteriormente, obtener un número suficiente de mastocitos en la sangre para identificar estas mutaciones somáticas es un reto. Los mastocitos prácticamente nunca aparecen en el «diferencial» de un hemograma rutinario, un análisis de laboratorio que mide los porcentajes relativos de los tipos de glóbulos blancos en una muestra de sangre.
La misma lógica se aplica a la fibromialgia, al síndrome del intestino irritable, al síndrome de fatiga crónica y a cientos de enfermedades más. «Hay… cientos, quizá incluso miles, de otras enfermedades asociadas al MCAS en las que este, en diferentes variantes, es probablemente la causa subyacente», estima. Los estudios preliminares muestran incluso ligeros aumentos de mastocitos en las biopsias cutáneas de la fibromialgia, pero ciertamente no en las cantidades ni con otros patrones anormales específicos observados en la enfermedad mastocitaria francamente maligna (y poco frecuente) denominada mastocitosis.
Esta interrelación confirma las dificultades que enfrenta en varios sistemas. No es «algo que usted imagina», podría ser una red de efectos provocados por los mastocitos, aunque es necesario investigar más al respecto.
Por qué MCAS estuvo «oculto» durante tanto tiempo y qué está cambiando
MCAS no es nuevo; es recién reconocido, con sus primeros informes alrededor de 2007. ¿Por qué el retraso? Los médicos aprenden en la escuela de medicina que la patología de los mastocitos puede resultar en una forma increíblemente rara de enfermedad llamada mastocitosis. «La mayoría de los médicos… nunca ven ni un solo caso [de mastocitosis]», afirma el Dr. Afrin, lo que fomenta el sesgo de que los problemas relacionados con los mastocitos no son un problema frecuente. Esto, junto con la variabilidad de la presentación clínica de la enfermedad, plantea grandes desafíos para el médico a la hora de reconocer la afección, que es tan frecuente que «prácticamente todos los médicos probablemente observen varios casos de ella cada día». Sin embargo, los médicos no pueden reconocer que el MCAS subyace a los problemas clínicos más superficiales que están identificando, diagnosticando y tratando.
De hecho, no fue hasta que el Dr. Afrin había visto a sus primeros 70 pacientes con MCAS que encontró el primero con una "semejancia razonable" con cualquiera de los demás, destacando el desafío de reconocer el patrón subyacente de la enfermedad cuando el médico generalmente tiene tiempo limitado y solo puede centrarse en los síntomas y problemas más superficiales y obvios. Sin embargo, existen herramientas de diagnóstico que pueden detectar la liberación del mediador, como la triptasa y la histamina, después de un brote de mastocitos.
¿La buena noticia? «Ya disponemos de todas las tecnologías necesarias para averiguar cómo una mutación concreta provoca los efectos clínicos observados». Los estudios piloto podrían pronto relacionar las mutaciones del MCAS con los fenotipos hEDS o POTS, lo que daría lugar a tratamientos específicos.
El Dr. Afrin prevé una «red de proyectos independientes» de investigación piloto, cada uno de los cuales examinaría a un pequeño grupo de pacientes con alguna de las muchas enfermedades inflamatorias crónicas de causa desconocida, con el fin de determinar qué proporción de cada grupo presenta un MCAS identificable. Si un subgrupo de pacientes que padecen diversas enfermedades crónicas muestra evidencia clínica, bioquímica y/o genética (como mutaciones somáticas en genes clave de los mastocitos) de MCAS, esto podría desafiar a los investigadores y médicos a reconsiderar estas enfermedades a través de una lente de mastocitos, lo que podría provocar nuevas ideas sobre las causas subyacentes y conducir a mejores resultados para los pacientes.
Esperanza en el horizonte: empoderando a los pacientes con MCAS hoy mismo
Vivir con MCAS puede hacer que uno se sienta aislado, pero el mensaje del Dr. Afrin es alentador: sus síntomas tienen una base biológica y la ciencia está avanzando. «Se necesitarán ejércitos de investigadores [y] siglos de esfuerzo», admite, pero el camino a seguir está claro: perfiles de mutaciones personalizados, terapias dirigidas a mediadores y un tratamiento holístico.
Mientras tanto, el conocimiento es su mejor aliado. Haga un seguimiento de sus desencadenantes utilizando unhide®, aboga por la realización de pruebas exhaustivas y conéctate con comunidades como Brain Inflammation Collaborative.
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Esta publicación se basa en una entrevista exclusiva con el Dr. Larry Afrin, realizada en 2025. Consulte siempre a su proveedor de atención médica para obtener asesoramiento personalizado.
Escrito por
Matthew Menéndez, Ph.D.
Director de Comunicación Científica, Brain Inflammation Collaborative
El Dr. Menéndez siente pasión por empoderar a los pacientes que padecen enfermedades crónicas complejas. A través de estrategias educativas innovadoras, tiende puentes entre la investigación de vanguardia y la comprensión del mundo real, ayudando a las personas a abogar por una mejor atención y un acceso más rápido a los tratamientos.
